第12篇  要正确认识现在正时髦的《系统生物学》



作者：杨鸿智
《中国医药信息学会北京分会后现代理论医学专业委员会》主任委员


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《王不留行》在《系统医学和系统生物学》一节中对于系统生物学有下面这些论述：



根据系统生物学创始人胡德的定义，系统生物学是研究一个生物系统中所有组成成分（基因、mRNA、蛋白质等）的构成，以及在特定条件下这些组分间的相互关系的学科]。也就是说，系统生物学不同于以往的还原生物学——仅关心个别的基因和蛋白质，它更加关注的是基因和基因之间、基因和蛋白质之间以及蛋白质和蛋白质之间等要素之间的相互关系，试图从相互关系着手，通过计算机仿真，建立起从分子到细胞、器官、进而到生物体水平的坚实知识结构，从而理解生物系统的整体性质，也就是说。系统生物学与以前还原医学过分重视要素的实体中心论不同，它更重视关系，强调研究要素和要素之间的关系——系统的联系性原理是它建构的哲学基础，但它走的是从部分到整体、从下向上的认识道路。

系统生物学研究各个要素怎么通过相互作用涌现整体性，这要求我们对每一种相互作用都有比较深切的了解，差之毫厘，就可能谬以千里，虽然系统生物学企图通过理论建模来弥补这一点，但依然存在着难以克服的深刻困难，

系统生物学由于采取了从下向上的研究道路，即使在所要研究的系统各部分联系已经基本清楚的情况下，海量数据的处理也是个难题，对此系统生物学采取了理论假设和计算机仿真的方法，但由于生物系统的极端复杂性，这种方法实行起来存在着极大的困难，对研究条件要求也相当高，据预测，系统生物学研究对计算机的要求高达1000万亿次浮点运算速度]。

系统生物学虽然号称要通过研究相互作用阐明分子、细胞、器官乃至整体各层次的性质，但由于研究方法的限制，目前系统生物学只能选择一些比较简单的系统研究，研究层次比较集中在基因、蛋白质这些比较低的层次，即使仅仅在这一层次，它也遭遇着巨大的难以克服的困难，人系统整体性能的阐明对它来说还是遥不可及的未来。

从理论来源来说，系统生物学更多的继承了分子生物学和基因研究的成果，功能基因组学、蛋白质组学等可以说是它的前身]，同时系统生物学还借鉴了计算机科学和系统论研究的一些知识，从而确立了从部分的相互关系探讨整体性质的方向，研究的重点从分析走向了整合，从实体走向了关系，从方法论上说，系统是对还原的一个反动，但从理论渊源上说，系统生物学则是现代西方还原医学的一个必然的发展。

系统生物学希望从部分的相互关系入手涌现整体性质的研究思路，在我看来存在巨大的方法陷阱，也许会在一定的范围内取得成功，在更高的层次上却会陷入不可解决的矛盾。



杨鸿智：



我认为这些论述是非常好的。说得非常深刻明白。特别是作者的结论：

“系统生物学希望从部分的相互关系入手涌现整体性质的研究思路，在我看来存在巨大的方法陷阱，也许会在一定的范围内取得成功，在更高的层次上却会陷入不可解决的矛盾。”

《王不留行》在前面的论述中已经说明了为什么“存在巨大的方法陷阱”，“在更高的层次上却会陷入不可解决的矛盾”。但是，我感觉《王不留行》的说明还有点含蓄。下面，我把这个思想说得再明确一点：



《后现代理论医学对系统生物医学的认识》



一  



系统论是奥地利生物学家贝塔朗菲在20世纪40年代建立起来的。因为贝塔朗菲是生物学家，是生物学的教授，终身以在大学教生物学为业，所以，可以说，系统论是贝塔朗菲在研究生物学时候所用的思想方法，系统论是生物学研究的产物，贝塔朗菲的功绩在于，他把这个思想从生物学广大到一般科学，建立了适用于一切科学门类的一般的系统论思想。因此，在我们说贝塔朗菲建立了系统论的时候，同时就已经把一个事实作为前提条件承认下来，这个事实就是，贝塔朗菲已经是用系统论的思想在研究生物学。贝塔朗菲的生物学，是人类第一部系统论思想的生物学，用现在的说法，就叫做“系统生物学”。



二  



贝塔朗菲在20世纪40年代建立了系统论以后，在自然科学中相继出现了信息论，控制论，混沌论，协同学，耗散结构理论等等理论，这些理论，现在统称为“系统理论”。这些理论的出现，表明，在20世纪的整个后半个世纪中，系统论思想在自然科学的广大领域中得到迅速的发展。还原论思想得到应有的批判。



三  



贝塔朗菲在20世纪40年代建立了系统论以后，不久，在20世纪50年代一开始，因为沃森和克里克建立了DNA双螺旋结构，生物学进入“分子生物学”的新阶段。在生命科学领域，在生物学中，研究基因，用基因来说明生命的思想成为生物学的主流思想。这个思想是一个典型的还原论思想。也就是说，在20世纪的后半个世纪中，生物学与整个的自然科学发展呈现两个完全不同的景象。自然科学整体在向系统论科学方向发展，而生物学在向还原论方向发展。当然，这是两个完全不同的，完全相反的方向。在这个时候，许多重要的自然科学家都对生物学发展的还原论发现提出了批评，认为，这个研究方向是错误的，是不会得到预期的结果的。但是，一方面是生物学还原论研究正在不断发现许多新的事实，另一方面也是人类对生命问题的美好期待，人们默认了生物学的这个研究方向。人们的潜意识中在想，也许这个研究真的能够解决生命的秘密？



四  



人类基因组计划的完成，是人类科学历史上的一件大事情。现在，在我们中国的普通公民中的印象是生命科学取得了一个伟大的胜利。甚至，在许多科学研究人员中也是这样认为。其实，人类基因组计划的完成以后，科学家发现，这个计划没有达到原来预期的结果。原来是认为基因组结构完全认识以后就可以解决所有生命问题了。但是，当完成了这个任务以后发现，基因与生命活动之间没有直接的联系。如果说人类基因组计划有什么结果，那么这个结果就是：人类并没有如沃森和克里克两位科学家所预想的那样“揭示生命的奥秘”。当然，在科学上，这也是一个成果，但是，这是应该反面的，否定的成果，它告诉我们，以后不要再做这样的事情了。这里，我们又发现我们现在存在的一个问题。本来，人类基因组计划是一个失败，是还原论思想的一个失败，而我们中国人却认为是一个胜利。



五  



人类基因组计划的完成，第一次在生物学领域引起了对还原论思想的批判。

生命科学的研究长期以来受研究手段的局限，只能把复杂系统分解成非常细小的局部加以研究，无法完整地理解系统水平的行为规律，长期以来的研究方式多是基于“还原论”的思路，把人体分割成许多独立的部分，层层细分进行研究。虽然这些研究已经在生物医学应用方面取得了巨大的成绩，但是无论是对于人体的癌症、糖尿病这样的复杂的疾病的机理和诊疗方法，还是对单细胞微生物的生长代谢规律的认识，都没有在本质上取得突破。

因此复杂性疾病研究和治疗的突破必须依靠综合的、整体的、多学科交叉的研究方式。

传统生物学主要基于还原论的研究，通过实验的方法解决问题。传统生物学家通过直接的观察与实验收集数据，试图在纷繁复杂的生命世界中寻找规律。10多年来，基因组计划的实施使这一研究达到了高潮。

然而，生物体是一个复杂系统，它不仅仅是基因与蛋白质的集合，系统特性也不能仅仅通过勾画其相互联系而获得完全理解。生命所具有的性质往往涌现于整体而不是各个分离的部分。毫无疑义，这要求我们从系统水平来理解生物学系统。这一观点已获得广泛的认同，生物学研究重点正从20世纪的还原论研究转向21世纪的整体论研究。

对于20世纪的大多数实验生物学家而言，生命是一架基于还原论原理建造的“自动机”。随着后基因组时代的到来，科学家们逐渐意识到，有机体是一个由成千上万生物大分子和小分子相互作用形成的完整的复杂系统；只有认识整个复杂系统的结构和功能，才能真正地了解生命。系统生物学就是应运而生的研究复杂生物系统的新兴学科。当生物学已经进入对还原论进行批判的阶段的时候，我们生命科学界的研究人员，应该对自己的思想进行反思，应该想一想自己的思想是什么思想，如果自己的思想方法是还原论的，就应该赶紧进行学习和改变。而问题的严重性这于，我们大多数研究人员没有意识到自己还原论思想的实际情况，不但没有学习新知识的需要，而且还把这些新的系统论的东西，周围“伪科学”来反对和打击。

六  



人类基因组计划的发起者和重要带头人胡德，在发现人类基因组计划不能解决生命问题以后，立刻从还原论的立场跳出，打出“系统生物学”的新旗帜。胡德在1999年年底与另外两名志同道合的科学家一起创立了世界上第一个系统生物学研究所（Institute for Systems Biology）。随后，系统生物学便逐渐得到了生物学家的认同，也唤起了一大批生物学研究领域以外的专家的关注。2002年3月，美国《科学》周刊登载了系统生物学专集，该专集导论中的第一句话这样写道："如果对当前流行的、时髦的关键词进行一番分析，那么人们会发现，'系统'高居在排行榜上。"现在的问题是，在科学界已经形成一个说法，认为胡德是系统生物学的第一个创始人。



七  



已经如前面所说，系统论是奥地利生物学家贝塔朗菲在20世纪40年代建立起来的，贝塔朗菲已经是用系统论的思想在研究生物学。贝塔朗菲的生物学，是人类第一部系统论思想的生物学，用现在的说法，就叫做“系统生物学”。现在说胡德是系统生物学的第一个创始人，是与系统论思想发展的历史，与生物学发展的历史不符合的，是明显，完全的错误。



八  



这个错误之所以出现，不能用字面上的东西来理解，必须要从理论的实际内容来理解。根据胡德的定义，系统生物学是研究一个生物系统中所有组成成分（基因、mRNA、蛋白质等）的构成，以及在特定条件下这些组分间的相互关系的学科。这里有一个词“所有组成成分（基因、mRNA、蛋白质等）的构成”。也就是说，用普通公民很容易理解的语言来说，胡德的系统生物学，就是动用现在最先进的信息工具，对生命所有结构进行信息测量，以后，再把所得到的生命结构的所有信息整合起来，这个整合的结果，就是我们对生命的最终的最全面的最正确的认识。而这个思想，完全违背了系统论思想中最基本的原理。系统论的一个最基本的原理就是说，系统虽然是有许多组成部分组合而成的，但是，这些组成部分的“简单加和”不是系统整体。系统的一个明显特点是1十1不等于2，而是1十1大于2。请看系统论内容小结：


1 世界上的物质分为两大类，
一类是简单物质，另一类是复杂物质。


2 系统和子系统
复杂物质是由简单物质按等级层次原理有机组合的物质，复杂物质称为“系统”，复杂物质的组成部分称为“子系统”。


3 机械论的适用范围
机械论只适用于简单物质的简单运动，不适于复杂物质的复杂运动。


4 系统的整体功能状态有谁决定
系统的整体功能状态是由子系统之间的相互作用决定的。（不是由领导决定的）


5 子系统之间的相互作用是正反馈
子系统之间的相互作用常呈正反馈性质，有破坏系统整体稳定趋势。


6 中枢调节控制是负反馈
系统为保持整体稳定有中枢调节控制系统，中枢调节控制一般属负反馈性质。


7   1十1 > 2
系统整体功能大于子系统功能之合，任一子系统的运动状态不能说明更不能替代系统整体的功能状态。子系统功能的简单相加不代表系统整体。



胡德的系统生物学是希望用子系统功能的简单相加来说明系统整体，这是对系统论的错误理解，也是系统论思想明确否定的思想，这不是系统论思想。实际上也很好解释这样思想是怎样产生的。所谓机械论思想，是直接的线性因果关系的思想，还原论，就是要在生命活动中找到每个活动的直接的线性因果关系。现在，人类基因组计划已经告诉我们，原来认为可以顺着基因这个线，不断追下去，就可以找到那个决定我们生命秘密的基因。现在，知道，生命不是基因一条线，还有许多以“组”命名的线，那么，我们就按这些已经知道的线都去走一遍。都走过了，都知道了，我们就完成了对生命整体的认识。但是，现在我们要说的是，这些人在走生命系统的每一条线的时候，都是用的还原论的直接的线性因果关系这样的思想方法，所谓的全面，只是多次重复的机械论。



九



胡德的系统生物学思想除了不符合经典的系统论思想以为，更缺少协同学思想，这个协同学的内容是：


1 系统论说系统整体功能状态有子系统之间的相互作用决定。

2 子系统之间的相互作用决定有负反馈和正反馈两种。

3 负反馈的作用是维持系统整体平衡。

4 正反馈的作用是在系统出现危机时使系统发生质变，在新的条件下达到新的平衡。


5 哈肯用“协同”代替“相互作用”。相互作用在牛顿经典力学中是大小相同、方向相反的，在系统论中主要强调为保持系统整体功能状态的负反馈调节，而负反馈是以压抑、限制子系统为目的的，哈肯指出，相互作用除大小相等，方向相反和压抑，限制之外，还有合作共同促进的一种，哈肯将这种相互作用称为协同作用，其实协同作用就是维纳在控制论中已经提出的正反馈。但维纳在创立控制论时主要目的是如何实现系统的稳定、平衡。如何维持现状，因此，主要研究如何发挥利用负反馈控制的问题，而对正反馈问题未予重点研究。啥肯在研究了这些正反馈之后指出，这些协同作用在系统处于平常正常稳定状态时不表现出来，只有在系统发生相变、质变、飞跃时才表现出来，而且正是这些正反馈协同作用促使了系统发生质变。因为这些协同关系在平常时不存在，故科学界称这正反馈协同作用为“影子系统”、“第三只手”（我们中国的“非政府组织”）


6 序参量：在子系统中，慢变量是决定系统整体功能状态的主要子系统，这个慢变量又称为序参量。即决定系统有序程度的参量，也即决定事物状态的主要矛盾或矛盾的主要方面。哈肯发现在影响系统状态的众多参量中有快变量和慢变量两种，而慢变量决定系统演化的过程，决定演化结果出现的结构和功能，因此称慢变量为序参量。毛泽东同志在矛盾论中提出了主要矛盾和矛盾转化的理论，但毛泽东没有得出确定主要矛盾的客观指标，因此，限制了辩证法在科研和生产实践中的应用，而哈肯用慢变量的方法解决了确定主要矛盾的客观指标，这也就为辩证法在自然科学中的普及落实开辟了可行性。


7 支配原理：以上条为基础得出结论：在系统中快变量服从于慢变量、快变量受慢变量支配。“支配”现象也是社会生活中和科研、生产实践中大量存在的普遍现象，而这个现象一直没有客观指标进行研究和控制，协同学为此提供了客观工具。


8 正反馈在相变中起主要作用的理论，为复杂系统的自组织理论打下基础。

协同学说了两件事情。

1 系统的质变是有正反馈决定的。

2 提出了确定主要矛盾的定量方法——慢变量

也就是说，一个系统，不但是由许多子系统组合而成的，而且，在这个系统中，上一层次的系统都是由下一层次系统经过正反馈的突变形成的，这些突变是直接的线性因果关系没有办法计算和测量的。



十



因为上面的原因，我们说胡德的系统生物学，实际上不是系统论思想的生物学，所以不应该叫“系统生物学”，它是机械论还原论思想方法的多次重复，是多次重复的还原论。如果知道了胡德的系统生物学与贝塔朗菲的系统论的生物学的区别，那么，我们倒是可以承认系统生物学是胡德发明的了，只不过这里的“系统”二字应该加上引号，用还原论来理解。



十一



胡德的系统生物学，已经传入我国，陈竺的系统生物医学研究所就是这个思想的产物。大家都用系统论这个名称，是一个好事情，说明还原论终于从生物学的最高处跌落下来。系统论已经得到充分的宣传，使许多人不得不用系统论这个口号了。当然，在还原论向系统论转变的初期，出现表面的系统论，实际的还原论，这是非常自然的事情，这只是向真正的完全的系统论前进的一个过程，真正的完全的系统论是肯定会实现的，比较几年前，还根本没有人愿意说自己是系统论的时候，我们会感觉已经有了非常大的进步了。